Il museo venne creato nell'aprile del 1941, quando prese corpo un'idea che si stava già discutendo da tempo con definizioni differenti: museo biblioteca d’oltremare e museo archeologico delle Indie. Nel 1943 il progetto dell'attuale sede del Museo venne affidato agli architetti Luis Moya e Luis Martínez Feduchi. I lavori ebbero inizio lo stesso anno e terminarono nel 1954.

I fondi custoditi nel Museo de América sono costituiti dalle antiche collezioni di Archeologia ed Etnografia Americana del Museo archeologico nazionale e che precedentemente appartenevano al Museo di scienze naturali, così come da donazioni, depositi e acquisizioni di nuove opere. Cronologicamente viene coperto un periodo che va dalla preistoria americana fino ai giorni nostri, ponendo un'enfasi speciale sull'archeologia precolombiana, sull'etnografia e sull'arte coloniale.

La collezione è formata da 25.000 ogetti. Le collezioni più antiche appartenevano al Real Gabinete de Historia Natural fondato verso la metà del XVIII secolo. Nel 1868 queste stesse collezioni passarono a far parte del patrimonio del Museo archeologico nazionale, appena creato. A partire da allora gli acquisti e le donazioni contribuirono a incrementare queste collezioni americane. Nella seconda metà del secolo XX le collezioni di arte coloniale aumentarono in misura considerevole. Contemporaneamente si acquisiva molto materiale precolombiano ed etnografico.

Le collezioni non solo ci permettono di contemplare dei pezzi unici, ma anche di valutare la capacità di sviluppare differenti strategie vitali da parte dell'uomo americano, che si manifestavano in diversi universi simbolici, spesso carichi di forti caratteri meticci.