Igreja fundada por Felipe III nos princípios do século XVII. Trata-se de uma igreja única em Madrid pela sua planta elipsoidal e por estar completamente coberta de frescos.

No início do século XVII, Felipe III ofereceu a igreja e o hospital vizinho aos doentes e peregrinos portugueses de passagem por Madrid, daí que originalmente se chamasse Santo António dos Portugueses. Quando em 1640, a coroa espanhola perdeu Portugal, o templo deixou de acolher os súbditos portugueses e permaneceu vazio até que, em 1689, Mariana de Áustria o cedeu aos alemães católicos que em Madrid acompanhavam a esposa de Carlos II. A partir desse momento passou a ser conhecida como Santo António dos Alemães.

Dedicada desde a origem a Santo António de Pádua, o edifício atual foi erguido a partir de 1624 e na sua construção intervieram vários mestres da época como Pedro Sánchez, Francisco Seseña e Juan Gómez de Mora. A sua decoração interior foi levada a cabo em várias etapas e nela participou uma série de importantes pintores da época, como Francisco Ricci, encarregado da composição arquitetónica que decora a cúpula (um claro exemplo de trompe-l'oeil), Francisco Carreño de Miranda, que pintou o Santo António a ascender para a Virgem, ou Lucas Jordán, encarregado de repintar as colunas dos frescos.

Ao longo da sua história foi alvo de várias intervenções e obras de restauro, que mantiveram e recuperaram este magnífico exemplo do barroco madrileno. Em 1880 projetou-se a reforma das fachadas do templo, procurando harmonizá-las com o edifício anexo, de recente construção, pertencente à Hermandad del Refugio y Piedad de Madrid.

As visitas guiadas (atualmente só disponíveis em espanhol) à igreja oferecem um percurso pela história da Real Hermandad através da exposição de uma grande coleção de utensílios originais de cada época e de objetos religiosos, além de quadros e retratos de destacados pintores, a maior parte deles adscritos ao patronato real. Na sacristia pode contemplar-se o primeiro retábulo do templo e diversas obras de grande valor artístico.