Situado desde 2010 en el monumental Palacio de Cañete, en la calle Mayor, en pleno Madrid de los Austrias, el origen de esta institución pública se remonta al 18 de diciembre de 2006, día en el que se creó mediante el acuerdo entre el Ministerio de Asuntos Exteriores, Unión Europea y de Cooperación, la Agencia Española de Cooperación Internacional para el Desarrollo (AECID), la Comunidad de Madrid y el Ayuntamiento de Madrid. 

El Centro Sefarad-Israel es un espacio común y lugar de encuentro para las comunidades y organizaciones judías de España y de todo el mundo, a través del cual se difunde el rico legado histórico sefardí y la realidad política, económica, social y cultural de las comunidades judías en el mundo, así como de Israel y de España. En él se profundiza en el estudio del legado de la cultura sefardí como parte integrante y viva de la cultura española, fomentando el conocimiento de la cultura judía en el seno de la sociedad española e impulsando el desarrollo de los vínculos de amistad y de cooperación entre la sociedad española y la sociedad israelí.

En sus instalaciones se celebran multitud de actos culturales como exposiciones, ciclos de conferencias y representaciones de teatro.

Desde el 17 de enero de 2022, el centro cuenta con su propia biblioteca, la Biblioteca Centro Sefarad-Israel / Isaac Revah, situada dentro de la Biblioteca Municipal Iván de Vargas, que suma a su catálogo el fondo entregado en depósito por el Centro Sefarad-Israel, compuesto por 400 títulos sobre la cultura judía y sefardí. Esta cesión forma parte de un convenio firmado entre ambas instituciones en 2021, cuyo objetivo es difundir la cultura, el arte y la literatura judía en Madrid. La biblioteca lleva el nombre del judío cuya vida salvó el diplomático Sebastián Romero, que a su vez protegió de la persecución nazi a otros 366 judíos.